鈀催化吲哚類化合物的連續(xù)合成和在線分析

吲哚類化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物中，吲哚也是很多合成藥物分子的重要骨架，吲哚環(huán)具有十分*的結(jié)構(gòu)和生物活性[1]。盡管人們在100年前發(fā)現(xiàn)吲哚類化合物，目前，每年有數(shù)千個具有吲哚結(jié)構(gòu)的化合物被合成和報道 [2]，足以看出這一類化合物的重要性。

奧地利格拉茨大學(xué)（University of Graz）化學(xué)研究所的C. Olivier Kappe教授課題組的Gabriel Glotz等人使用連續(xù)流合成和在線分析技術(shù)，以鄰硝苯乙烯衍生物和便宜的一氧化碳為原料，以醋酸鈀為催化劑，合成了吲哚類化合物（Scheme 1）。

醋酸鈀催化劑用量約1-2mol%，反應(yīng)溫度140℃，反應(yīng)停留時間15-30分鐘，一氧化碳壓力10-20 bar，高獲得了90%的分離收率。該研究成果發(fā)表在雜志《RSC Advances》上（RSC Adv., 2017, 7, 10469–10478）。

Scheme 1 Reductive cyclization of o-vinylnitrobenzenes

作者使用的連續(xù)流裝置示意圖如Scheme 2所示，系統(tǒng)由進料泵、混合器、壓力傳感器、一氧化碳鋼瓶、流量計PFA管、不銹鋼管、背壓閥原位紅外分析儀等組成。底物肉桂酸值衍生物和催化劑及其配體、添加劑通過柱塞泵被送入反應(yīng)器，一氧化碳直接通過鋼瓶、流量計、背壓閥進入反應(yīng)器。

Scheme 2 Experimental setup for continuous flow deoxygenations with carbon monoxide.

 反應(yīng)的在線檢測使用的是React IR在線紅外分析系統(tǒng)。由于反應(yīng)產(chǎn)生的CO2在紅外的 2300-2400cm-1區(qū)域有很強的非對稱拉伸帶。利用紅外光譜中的CO2峰面積即可快速測算反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率（Fig.1）。

作者對MeCN、DMF、Dioxane、EtOAc、Toluene 和 i-PrOH等進行了篩選，發(fā)現(xiàn)MeCN和DMF這兩種溶劑反應(yīng)效果非常好。作者根據(jù)文獻資料和實驗檢測到的中間體，對反應(yīng)的機理進行了推導(dǎo)，如圖Scheme 3所示。

Scheme 3 Putative mechanisms for palladium-catalyzed indolization of o-nitrostyrene (coordination of Pd to the double bond of the o-nitrostyrene has been omitted for clarity).

另外，作者還對催化劑用量、配體用量、配體種類、添加劑種類、反應(yīng)溫度和反應(yīng)停留時間等參數(shù)進行了詳細(xì)的優(yōu)化。并在優(yōu)化條件下對底物普適性進行了拓展，發(fā)現(xiàn)該方法在其他底物的合成中，也具有很好的效果，高獲得了98%的轉(zhuǎn)化率和40-90%的分離收率。

從作者文章中的的大量數(shù)據(jù)可以看出，連續(xù)合成和在線分析手段，幫助研究人員大大提高了研究的效率。

參考文獻：

1.Gabriel Glotz, Bernhard Gutmann, Paul Hanselmann, Anna Kulesza, Dominique Roberge  and C. Oliver Kappe, RSC Adv., 2017, 7, 10469–10478.

2.Indoles A volume in Best Synthetic Methods, R.J. Sundberg, Elsevier Ltd., 1996

康寧一體化平臺

康寧專注于微反應(yīng)技術(shù)的創(chuàng)新，多年來和麻省理工學(xué)院，Zaiput科技公司以及梅特勒在線分析 FTIR，Magritek Benchtop NMR等世界創(chuàng)新團隊緊密合作，打造“微反應(yīng)+微分離+在線控制：連續(xù)化學(xué)反應(yīng)快速篩選平臺”并取得成功。

該工藝平臺自動化程度高，可對工藝條件進行快速篩選，反應(yīng)結(jié)果瞬間可知。可在短時間內(nèi)建立強大的化合物庫，并可無縫放大，在實驗室條件下提供批量產(chǎn)品供臨床使用。

使用康寧一體化平臺可以開發(fā)釜式反應(yīng)不能完成的一系列困難反應(yīng)，產(chǎn)生新的知識產(chǎn)權(quán)，在激烈的市場競爭中保持競爭優(yōu)勢。同時可以大大縮短研發(fā)和工藝放大的時間，快速應(yīng)對市場的變化。該平臺的使用將*改變傳統(tǒng)的“一人一個通風(fēng)柜，一天一個實驗”的局面，節(jié)省實驗操作人員，減少人為的實驗誤差，將對傳統(tǒng)的化學(xué)合成實驗室產(chǎn)生巨大的影響。