瞬間質變！再也不怕有機鋰了

引言

有機金屬，是一種具有碳金屬鍵的物質，被用來形成有機化合物的碳-碳骨架，是有機合成中的重要原料，尤其在高效合成藥物中間體有廣泛的應用。在金屬有機化合物中，有機鋰的反應活性非常高，因此應用多。然而，有機鋰的高活性也同時限制了其應用范圍，尤其是使用傳統的間歇釜工藝收到的限制比較多，原因如下：

1. 有機鋰不穩定，它們必須在很低的溫度下合成，溫度一高則容易發生分解；
2. 有機鋰參加的反應往往是非常迅速的，并且伴隨著強放熱過程，在傳統的間歇釜反應器中很難控制，且存在較大安全隱患，所以有機鋰參與的反應往往需要非常低的溫度（比如低于-78℃）；
3. 有機鋰鹽過量時有可能導致沉淀物的形成，會給反應后處理帶來問題。 

有機鋰在傳統間歇釜里的工業化應用受到很大的限制。微反應器技術具有比傳統間歇釜反應器高的傳質與傳熱系數，可以控制各反應參數，避免局部過溫引起有機鋰的分解和降低雜質的生成，可以大大提高工藝的穩定性和安全性。

本文是科克大學化學學院Mark Power等人于2020年4月 30日發表在OPR&D的一篇綜述（DOI：10.1021/acs.oprd.0c00090），對使用有機鋰試劑在連續流微通道反應器平臺上進行去質子化反應的文獻進行了匯總和討論。

本文涉及的有機鋰堿的結構如下圖1所示，圖2為文中的流程圖使用符號。

圖1 有機鋰堿的化學結構

圖2 連續流符號概述

一、正丁基鋰（nBuLi）

正丁基鋰是有機合成中常用的有機鋰試劑之一。

Schuster及其同事報告了用于合成原料藥Vaborbactam的關鍵中間體1的連續流動反應裝置。Vaborbactam是一種環狀硼酸β-內酰胺酶抑制劑，通常用于治療復雜的細菌性尿路感染。該反應除了對試劑的化學計量和混合效率比較敏感之外，還需要極低的溫度。優化后應用流動平臺。

該釜式反應溫度需要-95至-100℃，產物具有85:15的非對映異構體比率（d.r.），產生75%的目標化合物。 

 流動反應在Vaborbactam合成中產生835mg/min的中間體1（圖3）。

圖3. 合成Vaborbactam中基本Matteson同源的連續過程

• 應用連續流動技術的可以使反應溫度升高-60℃；
• 流動中的反應性能促使d.r.增加至95:5，產率可達到91%；
• 且流動合成的重現性遠遠大于釜式的相應反應。 

Hughes等報告了用于克服干眼癥的API  Lifitegrast的連續流動合成，Lifitegrast是通過3個片段制備的，一個片段的制備涉及低溫羧化步驟，該步驟放大導致了較低的產量和焦油雜質。

圖4. 連續流動羧化反應生成Lifitegrast的中心片段

為了解決這些問題，研究人員設計了連續流方案：

• 起始物料和TMEDA在-78°C引入；
• 起始物料濃度提高至10％，拔氫反應停留時間3.6分鐘；
• 生成中間體在反應器中與CO2反應，停留時間1.6分鐘，實現原料的100%轉化；
• 在4-5 kg規模的幾次運行中，可重復獲得88-91％的產品收率，穩定的產品純度為97-98％。

研究表明，相比于傳統間歇釜工藝，使用連續流技術，可以獲得更高的收率和產量，且工藝重復性好、產品純度更高。

二、二異丙基氨基鋰（LDA）

LDA是由二異丙胺和nBuLi生成的強非親核堿。對于大多數有機金屬而言，LDA的使用通常需要低溫且需要嚴苛的反應條件。

Wong及其同事利用在線生成的LDA來構造有機電子材料。以先鋰化再硼化的順序，用于合成噻吩結構單元，直接得到各種高性能有機電子材料。如圖5所示利用LDA的位阻特性，促使5位選擇性地鋰化：

圖5. 3-己基噻吩的區域選擇性鋰化-硼化的連續過程

• LDA在線生成并與噻吩底物反應；
• 合成的總停留時間為37分鐘，反應在常溫和-10°C下進行；
• 隨后與硼酸酯反應，獲得了17:1的高區域選擇性和88％的優異產率的化合物3。

歐洲著名連續流專家 Kappe教授和同事在連續流系統中在線生成LDA，并通過烯醇化直接實現酯是α-位官能化（圖6）。

圖6. 酯去質子和α-官能化的連續流動合成

• 使用丙酸叔丁酯優化了反應順序，丙酸叔丁酯為底物，使用兩當量的LDA在0°C下進行α-位拔氫，終以高達90％的收率獲得目標化合物4。
• 可以在室溫下實現烯醇化物形成；
• 工藝過程更加簡潔，可以連續操作，僅需延長反應混合液的收集時間即可為客戶提供所需量的產品。
• 流動化學平臺可以有效地進行規模放大。

連續流工藝無需低溫條件，也不會犧牲反應的選擇性，易實現過程放大。

三、六甲基二硅氮化鋰（LiHMDS）

六甲基二硅氮化鋰（即LiHMDS），是一種鋰化有機硅化合物，通常用作強的非親核堿。

圖7. 有機鋰對不對稱分子內環化

• Vile等人在應用連續流工藝在反應器盤管中滿足1.2當量的LiHMDS以1 g規模進行反應，其中使用LiHMDS可使分離出的中間體5產率達到96％，ee達到97％。
• 然后，又將1 g工藝按比例放大以連續運行6小時，生產率為11g / h，產生66 g的純產物，同時保持對映選擇性。
• 設計的流動工藝優于相應的釜式操作，與釜式反應的-60℃的反應溫度和2小時的反應時間相比，其操作溫度為-10℃，停留時間僅為30秒。另外，連續設置使該過程易于按比例縮放至數十克級別

四、其它有機鋰

苯基鋰

苯基鋰（PhLi）是上述有機鋰堿的替代。在Dunn等人的論文中。PhLi被用作有機鋰堿，以實現4-氟-2-（三氟甲基）-芐腈的碘化。

圖8. 通過PhLi去質子化進行API開發的關鍵中間體的連續流合成

• PhLi比LDA更大程度地促進了3-碘異構體的形成；
• 初始連續過程在反應器盤管中于-70℃混合20分鐘的PhLi和4-氟-2-（三氟甲基）-芐腈，以促進鋰化步驟；
• 通過注射泵在第二個反應器盤管中輸送I2的THF溶液，停留時間10分鐘，生成所需的3-位碘產品6，產量為57 g / L / h，產率為63％；
• PhLi比LDA更大程度地促進了3-位碘代產物的形成。作者隨后嘗試在小規模放大連續生產裝置上進行該過程，在大約10分鐘內可以產生了6.85 kg的產品，并且連續運行了7天。

正己鋰（n-Hexyllithium）

正己基鋰通常可以代替正丁基鋰使用。通常在生產規模下使用，被視為高效且工業安全的有機鋰試劑。另外，就流動化學而言，液態副產物通常比其氣態副產物更易于處理。

 Luisi等在連續流系統中使用n-HexLi生成環戊基扁桃酸（CPMA）合成中關鍵的中間體烯酸二鋰。具體做法是：

圖9. nHexLi介導的α-鋰化及后續氧化的連續流動

• 將n-HexLi和苯基環戊基乙酸在20°C的盤管反應器中混合，停留時間5分鐘，得到烯醇二鋰中間體；
• 中間體在第二個反應器中20°C與氧氣進行反應，生成所需的產物7 （CPMA，圖9），轉化率為57％，產率為44％；
• 對系統的優化得到轉化率和分離收率分別為90％和65％；
• 使用nHexLi且N2中的O2含量小于10％具有工業安全性和可擴展性。

五、結論

實際上不僅僅限于有機鋰參與的反應，如果您的反應遇到下列問題：

• 劇烈放熱的反應；
• 反應物或產物不穩定的反應；
• 多相需要好的混合的反應；
• 反應物配比要求很嚴的反應；
• 能耗高，收率低的反應；
• 危險化學反應以及高溫高壓反應

可以考慮通過連續流的方式來實現。