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            【輝瑞新案例】提高24%,連續流制備有固體參與的消炎藥!

            更新時間:2022-12-22      點擊次數:2658

            【輝瑞新案例】提高24%,連續流制備有固體參與的消炎藥!

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            一、背景介紹

            CRA-680是治療炎癥疾病的有前景的藥物。它主要治療以Th2細胞(CRTH2)上表達的趨化劑受體同源分子為靶點的炎癥。

            其合成通常是以化合物碘吲哚(化合物3,圖1)和硼酸異喹諾酮酯(化合物4,圖1)經Suzuki – Miyaura偶聯反應得到化合物(化學物2,圖1),經水解后獲得。其中偶聯反應在經過多種條件篩選后,以Pd2(dba)3, tBu3P·HBF4, K3PO4,正丁醇以及水體系可獲得較高收率。

            該反應物料是一種三相混合物。包括兩種液體,除了作為固相存在的不溶性催化劑外,這兩種液相僅部分可混溶。反應需要非常快速的反應加熱和混合,這在釜式工藝中很難實現。

            釜式小試中還發現該反應需在加完物料后快速地升溫至70℃,其HPLC含量可達90%以上。進一步放大該偶聯反應至公斤級以上,特意選用加熱速度更快的蒸汽釜,最終收率僅有56%。通過HPLC分析,其中雜質5和雜質6較多,同時含有一些其他雜質,如雜質7,8,9。

            圖1.CRA-680的合成反應

            放大實驗的失敗促使作者對偶聯反應進行了一次全面的重復實驗,如下表所示,結果表明:

            表1:釜式工藝下工藝參數的篩選

            上述實驗結果表明,傳統的釜式反應器不適合該反應的放大。美國輝瑞公司研發部的科學家,將目光轉向了連續流反應技術,希望借助于連續流反應器技術高效傳質和換熱特點以及易于放大的特性,獲得較好收率。

            該研究發表在2022年11月的Org. Process Res. Dev. 上。

            二、連續流工藝研究

            圖2. 連續流工藝流程圖

            如上圖所示:作者首先將該反應中的底物分為兩股物料,并對其穩定性進行了測試。

            圖片

            圖3.A的熱穩定性測試

            圖片

            圖4.反應混合液的熱穩定性測試

            1. 進料方式及背壓

            通過進料泵將兩股物料先泵至靜態混合器中,然后輸送至反應器中進行反應。考慮到反應的溫度較為接近正丁醇與水形成的共沸物沸點,因此后端進行了背壓處理。反應物料經背壓閥出口,進入接收容器,取樣進行檢測。

            2. 連續流工藝條件篩選

            對反應溫度、物料流速、物料配比等因素進行篩選后,最終確定物料A流速120 ml/min,物料B流速40 ml/min,反應溫度78℃,反應停留時間1.5 mins,即可獲得底物3(100%轉化),獲得產物2 HPLC大于90%含量。

            3. 連續流工藝與釜式放大工藝的比較

            在此條件下,作者進行了kg級放大,連續運行約115分鐘,起始原料輸入1.6公斤化合物3。收集反應液,HPLC收率達91%,分離產物收率達80%。

            表2. 連續流工藝與釜式放大工藝的比較

            三、研究小結

            _

            • 成功將連續流工藝應用到Suzuki – Miyaura偶聯反應,并取得明顯突破;

            • 解決了該三相反應在釜式工藝中收率低、放大困難的問題;

            • 通過優化連續流反應條件,使得其放大規模的收率提升至80%;

            • 相較于釜式工藝56%的收率,提高了約24個百分點。

             

            【編者語】

            Suzuki – Miyaura偶聯反應是研究者經常用于構建C—C鍵的優先選擇,但是該類型反應有如下需要注意的方面:

             

             

            參考文獻:Res. Dev. 2022, 26, 12, 3283–3289

             

            圖片

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