【名家案例】一步到位——醛的直接氧化酯化反應

研究背景

將醛直接氧化酯化是有機合成的研究熱點，但醛直接氧化酯化卻常有以下問題：

• “貴"：氧化醛酯化的典型方法依賴于在不同氧化劑，如H₂O₂、叔丁基過氧化氫（TBHP）或O₂存在下的各種過渡金屬催化劑，這種方法通常需要將昂貴的配體與特殊催化劑相結合；

• “危"：過氧化反應生產的過氧化物都含有過氧基（-O-O-），屬含能物質。過氧化反應體系危險度已達到了四級或五級，而采用降低過氧化劑累積度的措施降低危險度很難保證不發生操作失誤。

歐洲著名連續流專家，奧地利Graz大學C.Oliver Kappe教授開發了一種過硫酸原位生成并在線消耗，直接實現醛的氧化酯化連續流合成的工藝，大大降低了安全隱患。

該工藝可擴展到多種脂肪族和芳香族醛的轉化，并通過多克級合成驗證了其制備能力。

研究過程

01  過硫酸的生成

Oliver教授將H₂O₂與硫酸混合生成過硫酸。考慮到過硫酸的不穩定性和爆炸性分解的傾向，作者通過連續流反應器，實現過硫酸的原位生成與在線消耗，提高過硫酸的實用性，并將安全風險降低。

在連續流工藝開發之前，為了表征過硫酸的形成和分解，評估反應過程中潛在的安全隱患，作者使用反應量熱儀探究了H₂SO₄-H₂O₂反應體系的熱行為。

圖1. 熱量滴定試驗

研究發現過硫酸的形成需要高于70°C (圖 1)，過硫酸在生成后直接發生降解，反應焓(-271.5±10.1 KJ.mol^-1)包括過硫酸的生成和分解。

02  氧化醛酯化反應

裝置搭建：在獲得了足夠的過硫酸形成與分解的數據后，作者搭建了連續流的反應裝置：在甲醇存在下形成過硫酸并隨后進行氧化醛酯化反應。

圖2. 直接氧化酯化的連續流動示意圖

實驗中肉桂醛作為底物溶解在MeOH中，將H₂SO₄的MeOH溶液與H₂O₂溶液進行連續混合，分別泵入反應器。經反應器流出的反應液又通過加熱且帶有背壓的反應線圈，最后反應液被導入含有飽和NaHCO₃水溶液以及MnO₂混合物的燒瓶中，進行反應的在線淬滅。

反應優化：作者對反應進行了優化，結果如下。

表1. 肉桂醛直接氧化酯化反應的優化

• 在反應溫度為100℃，H₂SO₄和H₂O₂都只有2eq. 時，轉化率可以達到100%，僅檢測到少量的副產物氫肉桂酸(2) (table1，entry2)；

• 相對于H₂O₂，使用過量的H₂SO₄更加有利于反應。推測其原因是更加利于縮二甲酯的形成(table1, entry6, entry7)；

• 當H₂SO₄為2.4eq.，反應器溫度達到120°C時，可以實現定量轉化和97%的選擇性(table 1, entry9 VS entry10)。

反應機理研究：通過對反應的研究，作者給出了可能的硫酸醛類氧化酯化反應的反應機理。

圖3. 可能的反應機理

03  過硫酸氧化酯化反應拓展

作者進一步研究了多種脂肪醛以及取代芳醛作為底物的反應體系，驗證過硫酸氧化酯化反應的實用性。

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表2. 取代芳醛作為底物的拓展研究

研究表明，該方法不管是對脂肪醛還是對芳香醛都有著廣泛的實用性。

04  可持續性和對環境影響的研究

為了評估過程的可持續性和對環境的影響，作者研究了著名藥物Paroxetine合成中的關鍵中間體。Paroxetine是一種選擇性血清素再攝取抑制劑，廣泛用于治療抑郁癥和驚恐障礙。

圖4. Paroxetine的合成

對γ-硝基醛（5）氧化酯化制γ-硝基酯（6），作者利用連續過硫酸氧化酯化得到的數據和基于N-溴代琥珀酰亞胺（NBS）的氧化的文獻數據，進行了分析E因子、過程質量強度（PMI）、反應質量效率（RME）、原子經濟性（AE）和效率（OE）的比較。

表3. 可持續性和對環境影響的研究

結果表明，流動過程執行地更好。流動過程對環境更友好、產生的廢物更少，因此更可持續。

研究小結

• 作者提出了一種過硫酸原位生成并在線消耗，直接實現醛的氧化酯化連續流合成的工藝。將過硫酸的安全隱患降低。

• 通過一系列脂肪族和芳香族底物的氧化酯化反應，驗證了該工藝的拓展通用性，均實現了良好的轉化率和較高的選擇性。

• 連續流反應器的應用使過硫酸成為一種簡單而有效的氧化劑，它在各種通量規模的合成應用都將成為可能。

• 流動過程對環境更有友好、產生的廢物更少，因此更可持續。

參考文獻：ChemSusChem 2023, 16, e202201868