【名家案例】連續流、釜式工藝，誰更勝一籌？

異噁唑是一類在藥物化學中至關重要的五元雜環化合物，被廣泛應用于眾多上市藥物中。

雖然異噁唑的單取代或雙取代衍生物合成方法層出不窮，但全取代（三取代）異噁唑的合成具有挑戰性。原因在于常用的1,3-偶極環加成反應受取代基電子誘導效應的影響，可能產生不同的異構體，使得環合過程變得復雜。

奧地利格拉茨大學連續流合成與加工中心（CCFLOW）研究中心制藥工程股份有限公司（RCPE）Kappe教授團隊與F.Hoffmann La Roche有限公司過程化學與催化的科學家，報道了一種合成含有4位電子吸引基團的3-甲基-5-芳基-異噁唑-4-羧酸酯 5的連續流新工藝。

該連續流工藝包括三個步驟：肟形成、氯化和環加成

作者使用釜式工藝，對溶劑進行了初步篩選。經過篩選，乙酸乙酯（EtOAc）作為溶劑反應時間短，原料濃度可以達到4 M，并且原料轉化率高，產品收率良好，是適合的溶劑。

原料進料濃度選用3 M進行連續流合成2a（圖 2）。

反應液流過反應器冷卻到室溫，經過BPR后流入膜分離器（Zaiput，SEP-10）進行兩相分離。反應達到穩態后，收集了170分鐘有機相，蒸干溶劑后得到23.1g（98%產率）的肟2a。

合成路線中的關鍵步驟是形成氯肟中間體3。

研究人員開發了利用NaClO和HCl原位制備氯化的方法。為了提高操作的安全性，用EA溶解生成的氯氣再進行與肟的氯化反應。

簡單地調節溫度和停留時間，僅5分鐘的停留時間，以96%的HPLC測定產率（相對于聯苯作為內標）形成所需產物。無需分離，可直接進入環加成步驟。

類似吡啶肟底物2b的氯化卻不能以同樣的方式實現。即使在30分鐘后也觀察到不完全反應。此外，在MeCN中的低溶解度導致反應混合物不均勻，這也不適合在流動中進行進一步處理。因此，需要尋找一種替代方案。

作者對第三步環加成反應進行了詳細的研究。研究發現：

• 在極性溶劑DMF、EtOH和MeCN中可以得到良好的結果，而在EtOAc中的反應較為緩慢。

• 通過增加烯胺6的當量和提高反應溫度，反應時間僅5分鐘就得到了高產率的5a。

在所有三種溶劑中的反應速度都明顯較慢。為了提升反應效率，作者對底物2b進行了深入的工藝研究。

圖4. 底物2b工藝研究

• 考慮到這種底物用DCH的氯化性能較差，使用原位生成的Cl₂進行反應；

• 在連續流反應器中將肟底物2b溶于甲醇中與Cl₂的乙酸乙酯溶液混合，在室溫下的2毫升盤管中反應4.7 min得到3b；

• 將所得的溶液引入到含有烯胺6的甲醇溶液的燒瓶中，補加額外的堿（DIPEA）來中和生成的HCl，在50°C下反應1小時后，成功地得到了所需的異肟酮產物5b。HPLC歸一化收率95%。

   

全連續整合

在優化條件的基礎上，研究人員對氯化和環合兩步反應進行全連續整合，為了方便純化并計算收率，環合產品5 在燒瓶中水解并調節pH析出純品得到羧酸7用于收率計算。

采用將2a與DCH溶于MeCN中，在盤管中加熱至50°C反應 10分鐘，形成了氯肟3a。然后再泵入預制的烯胺6，在盤管中加熱至80°C反應13. 3分鐘得到異噁唑酯產物5a。接收到的反應液在燒瓶中水解后再用HCl酸化析出7.54 g的目標產物7 a，三步總收率為76%。

進行了不同的全連續整合：

• 使用了原位制備Cl₂與乙酸乙酯混合經膜分離后形成約1 M 的Cl₂的乙酸乙酯溶液再與肟2b的甲醇溶液混合。

• 室溫下，在2 mL的盤管中反應4.7 min，形成氯肟3b。

• 再與烯胺6和DIPEA甲醇溶液混合后，在80°C盤管中反應13.3min，得到所需的異噁唑酯5b。

• 水解后經檸檬酸酸化后分離出1.85 g的酸7b，3步反應65%收率。