【五環之歌】化合物中那些神秘的環（二）

連續流合成是快速發展的一門技術。它不僅改變了化學的合成方式，也改變了化學工業生產的方法。

西班牙馬德里圣巴勃羅-CEU大學的藥學院化學與生物化學系Gema Domínguez教授團隊，憑著多年連續流化學的經驗，匯總了從三元環到六元環，環加成反應在連續流技術體系下的最新研究進展。

書接上文，讓小編帶你繼續關注的五元環、六元環的連續流研究進展。

使用固體酸負載的催化劑(Filtor-24)，替代傳統硫酸水溶液并用于微反應系統，相比較于釜式生產獲得了更高的收率以及5倍的生產效率。

安全、穩定、可拓展：Pauson-Khand反應是炔烴、烯烴和一氧化碳的[2+2+1]環加成反應并生成環戊烯酮。

實驗團隊使用炔烴和六羰基鈷的絡合物，通過質量流量計將一氧化碳進入高溫不銹鋼盤管中反應，獲得了良好的收率。并以克級進行了放大，證明了該過程的穩定性以及可擴展性。

該連續流工藝相比較釜式生成工藝而言，這是一種快速可拓展的合成方法，并且一氧化碳的使用更加安全可控。

案例1：Huisgen在60年代報道的1,3-偶極環加成反應經歷了巨大的發展。Huisgen反應與熱逃逸和延遲放熱有關，特別是與含氮偶極子有關，因此特別適用于連續流方法。

帶有單個氮原子的五元環可以在流動微反應器內由不穩定的甲亞胺葉立德和偶極單體產生。

Ley團隊使用TFA或者TMSCF3來產生反應性的偶極子，并通過金屬負載的固定床以良好的收率獲得最終的產物。

案例2：Huisgen反應其出色的兼容性，CuAAC已經成為點擊化學最佳的定義，并為三氮唑化學實現令人難以置信的應用鋪平了道路。

Organ和Maguire團隊報告了一種重氮化、疊氮化和[3+2]偶極環加成三步全連續的工藝。

在最后的步驟中，作者研究了CuAAC與幾種炔烴反應，以及與丙二腈或者1，3-環己二酮作為親偶體的[3+2]環加成反應。在28min的總停留時間內，以良好至優異的收率合成了一組21種不同的三氮唑。

更高收率：Hashimoto及其同事報道了一種分子間羰基葉立德環加成反應生成雙環呋喃。

2-重氮-3，6-二酮酯與苯乙烯之間的環加成反應，以高產量以及選擇性（97%ee）的獲得對應的產物。而使用釜式生產工藝只能獲得較低的收率69%。

連續流比釜式生產工藝快3倍：Diels-Alder 反應無疑是有機化學中強大的轉變之一，它是許多天然產物、原料藥和農用化學品合成的關鍵步驟。

連續流技術中的工藝參數強化，使得Diels-Alder 反應得到了拓展。

Ley和同事使用Corning流動反應器，在60℃下進行異構二烯烷和馬來酐的Diels-Alder反應，獲得93%的轉化率和98%的收率，流速為2.73 g/min，該方案比釜式生產工藝快3倍。

此外，還有一個例子是Baxendale和同事使用Corning流動反應器進行Baylis-Hillman反應、酰化、熱促消除和Diels-Alder環加成反應的序列，以獲得所需的環己烯，產率為23 g/h。

Gema Domínguez教授團隊匯總了連續流反應器技術研究領域的最新進展，特別是在三元環到四元環環加成反應中的應用：

環加成挑戰：

環加成是一種構建碳環和雜環的常用方法，但是由于使用了危險的試劑以及氣體參與或產生，使得該反應往往收率較低難以放大。

連續流技術優勢：

在連續流技術的優勢助力下環加成反應的性能得到了顯著提升：