高選擇性與可擴展性：康寧反應(yīng)器在連續(xù)流硝化工藝中的創(chuàng)新應(yīng)用

更新時間：2025-06-10 點擊次數(shù)：509

研究背景：

硝基芳香族化合物是一類重要的化學(xué)品，作為芳香胺、偶氮化合物及亞硝基芳烴的關(guān)鍵前體，其衍生物在炸藥、染料、農(nóng)藥及藥物等行業(yè)中具有廣泛應(yīng)用，凸顯了其在化工及相關(guān)領(lǐng)域的核心地位。

作為芳香族化合物最基本的取代反應(yīng)之一，硝化反應(yīng)近年來在合成方法上取得了顯著進展。盡管采用混酸（HNO₃和H₂SO₄）的硝化工藝仍然是合成硝基芳香族化合物的主流方法，但這一工藝面臨著諸多安全與環(huán)境挑戰(zhàn)：

爆炸性風(fēng)險：硝基化合物本身具有高度爆炸性，且親電硝化反應(yīng)過程中強烈的放熱特性增加了傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器中維持穩(wěn)定反應(yīng)條件的難度，從而顯著提升了安全風(fēng)險。
環(huán)境污染：硝化反應(yīng)會產(chǎn)生大量廢酸，若未能妥善處理，可能導(dǎo)致嚴重的環(huán)境問題，如水體酸化和土壤退化。
反應(yīng)局限性：傳統(tǒng)硝化方法在反應(yīng)選擇性和產(chǎn)率方面存在顯著缺陷。由于反應(yīng)參數(shù)難以精確控制，常導(dǎo)致選擇性和產(chǎn)率的波動，制約了可靠且高效的工業(yè)化生產(chǎn)。

針對上述問題，康寧反應(yīng)器應(yīng)用認證實驗室（AQL）西華大學(xué)王周玉教授和宋巧副教授團隊，利用康寧連續(xù)流反應(yīng)器提出了一種創(chuàng)新的芳香族化合物硝化策略。這一技術(shù)能夠顯著提升產(chǎn)率，并實現(xiàn)優(yōu)異的單硝化選擇性，為硝基芳香族化合物的綠色、高效生產(chǎn)提供了可靠的解決方案。

高選擇性與可擴展性：康寧反應(yīng)器在連續(xù)流硝化工藝中的創(chuàng)新應(yīng)用

圖1 之前的工作與本研究對比

通過優(yōu)化酸與底物的摩爾比，微反應(yīng)器模塊數(shù)量減少至五個，反應(yīng)時間由原來的90秒顯著縮短至29秒。

新工藝有效降低了工業(yè)化實施中的固定成本，同時顯著提升了工藝的可操作性和經(jīng)濟可行性。

廢酸回收策略的整合進一步緩解了酸處理難題，實現(xiàn)了更綠色環(huán)保的生產(chǎn)流程。

與作者先前的方法相比，該新工藝在產(chǎn)物產(chǎn)率和單硝化產(chǎn)物選擇性方面均取得了顯著提升。

連續(xù)流工藝探討

對二甲苯連續(xù)硝化

對二甲苯是一種重要的化工原料，廣泛用于染料、塑料、藥物及農(nóng)藥的合成。在本研究中，選擇對二甲苯（p-二甲苯）作為模型底物，以優(yōu)化硝化反應(yīng)條件。

圖2 連續(xù)流反應(yīng)器裝置及條件優(yōu)化

混酸制備：將98%濃硫酸用水稀釋至所需濃度后，與97%濃硝酸按特定摩爾比混合，制備硝化所需的混酸溶液。
底物選擇：以p-二甲苯作為硝化反應(yīng)的模型底物。
反應(yīng)器配置：混酸和底物通過進料口分別進入連續(xù)流微反應(yīng)器（康寧AFR實驗室反應(yīng)器，配備2.7 mL微反應(yīng)器模塊），實現(xiàn)高效的硝化反應(yīng)（圖2）。
產(chǎn)物分析：有機相從反應(yīng)混合物中分離后，采用氣相色譜對產(chǎn)物進行定量和定性分析，以評估反應(yīng)效果。

圖3 連續(xù)流硝化反應(yīng)的優(yōu)化研究

作者針對該工藝進行了系統(tǒng)研究，重點考察了反應(yīng)溫度、硫酸/硝酸摩爾比、硫酸濃度及硝酸與p-二甲苯摩爾比等關(guān)鍵參數(shù)。最終確定的最優(yōu)工藝條件如下：

反應(yīng)條件：在60°C、硫酸與硝酸摩爾比為1.6、硫酸濃度為70%、硝酸與p-二甲苯摩爾比為4.4的條件下，底物實現(xiàn)了完全轉(zhuǎn)化。
優(yōu)化結(jié)果：在上述優(yōu)化條件下，當?shù)孜锪魉贋?g/min、混酸流速為12g/min時，p-二甲苯的單硝基化產(chǎn)率達到94.0%，且反應(yīng)停留時間僅為19秒。

對類似物的擴展應(yīng)用

為評估該硝化方法的廣泛適用性，作者將反應(yīng)條件擴展至結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的合成，并取得了顯著成果（見表1）。

表1 結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物合成

對位二甲苯硝基衍生物：該化合物是核黃素（維生素B2）和除草劑Dymron等重要化合物的關(guān)鍵前體。采用該硝化方法合成，產(chǎn)率高達96.1%，反應(yīng)停留時間僅為19秒（表1，條目1）。
硝基氯苯：作為偶氮染料和除草劑（如阿拉克氯）的重要中間體，采用相同工藝，在21秒的停留時間內(nèi)實現(xiàn)了99.4%的高產(chǎn)率（表1，條目2）。
硝基甲苯：廣泛應(yīng)用于染料和炸藥合成的化學(xué)中間體，通過該方法在僅17秒的停留時間內(nèi)獲得，產(chǎn)率達到98.1%（表1，條目3）。

厄洛替尼關(guān)鍵中間體5b的連續(xù)流合成

為進一步驗證該硝化方法的適用性，作者成功合成了化合物5b，這是一種用于合成厄洛替尼（針對非小細胞肺癌 [NSCLC] 和胰腺癌的靶向治療藥物）的關(guān)鍵中間體（見圖4）。

圖4厄洛替尼關(guān)鍵中間體5b的連續(xù)流合成

在優(yōu)化條件下（30 °C），以二氯甲烷（DCM）作為溶劑，底物實現(xiàn)了完全轉(zhuǎn)化，順利合成了5b。該反應(yīng)停留時間為65秒，產(chǎn)品產(chǎn)率達到99.3%，且產(chǎn)品輸出速率為34 g/h，展現(xiàn)了該方法在醫(yī)藥合成領(lǐng)域的高效性和可靠性。

放大至中試規(guī)模

作者采用配備五個標準流量控制模塊（每個模塊體積為8.3 mL）的康寧AFR G1反應(yīng)器，進行了鄰二甲苯和對二甲苯的連續(xù)硝化放大實驗（見圖5）。實驗重點在于驗證該工藝的可擴展性和工業(yè)化潛力。

圖5 連續(xù)流放大實驗裝置

放大實驗結(jié)果

對位二甲苯：底物進料速率擴大至600 g/h，反應(yīng)停留時間僅為29秒。在精確調(diào)控反應(yīng)溫度至60 °C的條件下，成功合成對位二甲苯硝基化產(chǎn)物，產(chǎn)率達到94.6%，產(chǎn)品通量高達809g/h。
鄰位二甲苯：鄰二甲苯的硝化反應(yīng)在78℃條件下進行，產(chǎn)率高達97.6%，產(chǎn)品通量達到835g/h。

與小規(guī)模工藝相比，放大實驗最終產(chǎn)物的產(chǎn)率穩(wěn)定甚至略有提升，充分體現(xiàn)了該工藝的卓越可擴展性以及其在工業(yè)應(yīng)用中的巨大潛力。

廢酸的回收與再利用

混酸硝化工藝的一個主要缺點是產(chǎn)生大量廢酸，如果未能妥善處理，將造成資源浪費并帶來顯著的環(huán)境負擔。因此，廢酸的回收與再利用具有重要的實際和工業(yè)價值。

回收策略

硝化反應(yīng)理論上每消耗1摩爾對位二甲苯會產(chǎn)生等摩爾的H2O，同時消耗1摩爾HNO3。基于混酸的初始組成，可計算反應(yīng)后需補充的H2SO4和HNO3的量。考慮到硝酸的分解，實際添加的硝酸量為理論計算值的1.2倍。

表2 新配制混酸與回收混酸對反應(yīng)行為的影響

實驗驗證

在最佳反應(yīng)條件下，廢酸經(jīng)過分離處理后補充理論量的硫酸和硝酸。實驗結(jié)果表明，與使用新配制混酸（表2，條目1）相比，使用回收廢酸（表2，條目2）對反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性影響極小，產(chǎn)物質(zhì)量保持穩(wěn)定。這一結(jié)果證明了廢酸回收策略的可行性與有效性，同時展現(xiàn)了其在降低成本和減少環(huán)境負擔方面的巨大潛力。

總結(jié)與展望

本研究開發(fā)了一種高效且安全的連續(xù)流微反應(yīng)單硝化工藝，展現(xiàn)了顯著的技術(shù)優(yōu)勢和廣泛的應(yīng)用潛力。

高產(chǎn)率與優(yōu)異選擇性：該工藝實現(xiàn)了硝基化合物的高產(chǎn)率和優(yōu)異選擇性，適用于多種單硝基化合物的連續(xù)合成，包括硝基對二甲苯、硝基鄰二甲苯、硝基氯苯及硝基甲苯。
醫(yī)藥應(yīng)用：成功應(yīng)用于抗癌藥物厄洛替尼關(guān)鍵中間體的合成，產(chǎn)率高達99.3%，進一步驗證了該工藝在醫(yī)藥領(lǐng)域的適用性。
連續(xù)流工業(yè)化放大：該工藝已成功放大用于連續(xù)生產(chǎn)硝基對二甲苯和硝基鄰二甲苯，產(chǎn)品產(chǎn)量達到800 g/h。在相同反應(yīng)條件下，產(chǎn)率和選擇性與小規(guī)模實驗結(jié)果一致甚至有所提升，充分體現(xiàn)了該工藝的可擴展性及工業(yè)化潛力。
環(huán)保與經(jīng)濟效益：結(jié)合廢酸回收策略，該工藝對產(chǎn)率無顯著影響，同時顯著提升了生產(chǎn)的經(jīng)濟效益并減少了環(huán)境污染，展現(xiàn)了綠色化工的理念。
綜合價值：該連續(xù)硝化工藝不僅提供了一種安全、高效的解決方案，還為醫(yī)藥及化工行業(yè)的硝化反應(yīng)開辟了新的技術(shù)方向，具有廣泛的應(yīng)用前景。

參考文獻：